DNA損傷反應

對抗日常侵擾

人體細胞內的DNA及其他遺傳物質每時每刻都會受到體內及體外因素影響，例如細胞生長過程中釋放的活性氧及陽光中的紫外線，皆可破壞基因組的穩定性。為了應對這些影響，細胞發展出一個稱之為DNA損傷反應，包括細胞週期檢測點及DNA損傷反應，否則細胞可能會死亡，或轉化為腫瘤。但DNA反應若在不合適的時間及位置啟動卻會造成不良的效果，故此有另一種自我限制機制來作出平衡，然而科學界對此自我限制機制所知有限。

USP7-RNF169

相互作用的重要性

「基因組穩定性研究實驗室」由香港大學（港大）李嘉誠醫學院生物醫學科學學院副教授禤承恩博士帶領。自2012年研究團隊複製（克隆）了Ring Finger蛋白質RNF169，並證實RNF169是一種平衡DNA修復活動的關鍵分子。他們驗證了在細胞中擔任多個重要角色的泛素特異性蛋白酶7（USP7），是一個重要的RNF169調節器，亦具有控制腫瘤抑製因子p53水平的能力。禤博士與中國科學技術大學生命科學學院副教授龔慶國博士合作，共同剖析了USP7與RNF169的關係，並揭示了USP7-RNF169的相互作用如何確保細胞準確無誤地修復受損的DNA。

研究有助解釋USP7

為潛在抗癌藥物

禤博士繼而與香港大學李嘉誠醫學院病理系臨床教授乳腺癌病理學研究專家邱瑋璇教授合作，從而把USP7和RNF169在細胞培養模型中所呈現的關係，在臨床層面上應用出來。鑑於多項科學研究均指出USP7基因組擴增在乳腺癌中非常普遍，因此禤博士希望利用臨床庫存標本，探討USP7和RNF169在人類乳腺癌樣本中的表達關聯。透過免疫組織化學染色法檢測並比較USP7和RNF169的表達水平，證實了USP7和RNF169在人體內表達水平的正向關係。這個新發現帶出了USP7-RNF169研究的實質醫學價值，並表明這兩種蛋白質可能共同促進腫瘤生長。

癌細胞可能透過異常高效的DNA修復反應，促使它們具備應對抗癌藥物的耐受能力。該研究擴闊了科學界對於USP7的認識，並在藥理作用上進一步解釋USP7抑製劑是一種潛在的抗癌藥物。現時醫學界已透過體外各動物模型中研究證實了USP7能有效殲滅癌細胞，USP7抑製劑也進入臨床試驗階段。他們現正針對USP7-RNF169相互作用，篩選出小分子抗癌藥。同時亦正在設計去除RNF169基因的小鼠模型，藉此進一步找出RNF169的缺失如何影響細胞生長及動物成長發展的過程。

■港大研究團隊驗證了泛素特異性蛋白酶7（USP7） 為一個重要的RNF169調節器，以調控DNA損傷反應。